Cosa sono?
Si tratta di 10 farmaci noti come agonisti GLP-1, che mimano l’azione di un ormone naturale, il glucagone (la sigla GLP-1 vuol dire “simil-glucagone peptide-1”). Il più noto è la semaglutide, sviluppata per la prima volta nel 2012 con un impiego specifico: il trattamento del diabete di tipo 2. Il meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di glucosio nel sangue. Allo stesso tempo, riducono la secrezione di glucagone, ormone che aumenta il rilascio di carboidrati immagazzinati nel fegato, permettendo così di tenere sotto controllo la glicemia con due meccanismi sinergici.
A partire dal 2018, la semaglutide ha cominciato ad essere usata in tutto il mondo. Infatti, proprio in tale periodo, ha dimostrato di essere efficace nel ridurre rapidamente il peso corporeo in pazienti affetti da obesità o sovrappeso, associati a problemi di salute correlati. Questo effetto nasce dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, che mima il glucagone, hanno la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo, eridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello. Il risultato è che il soggetto mangia meno, migliorando il controllo dell’alimentazione e riducendo l’introito calorico. La perdita di peso viene mantenuta. Da questa notizia, nella cui diffusione hanno molto contato i social media, il passo è stato breve per portare molti a credere che sia stata finalmente scoperta la “molecola dei sogni”, che fa dimagrire indipendentemente dalla presenza di malattie, evitando gli odiati sacrifici della dieta e dell’attività fisica.
Nomi commerciali e formulazioni
Limitandoci alla semaglutide, il più popolare esponente della famiglia di questi farmaci (ne esistono infatti analoghi come dulaglutide, lixisenatide, tirzepatide…) è disponibile col nome di Ozempic in formulazione per uso parenterale (soluzione iniettabile per via sottocutanea a intervalli settimanali, in penna preriempita) e per uso orale (compresse) col nome di Rybelsus, prodotti e messi in commercio dall’azienda farmaceutica danese Novo Nordisk. Nel 2021 la stessa compagnia ha ottenuto l’approvazione di Wegovy (non ancora disponibile in Italia), anch’esso con principio attivo semaglutide, ma in dosaggi più elevati, in formulazione iniettabile, per il trattamento di soggetti obesi ma senza diabete.
L’esplosione dell’uso dei GLP-1 inibitori
I farmaci di questa classe erano già in uso da molti anni nella cura del diabete, ma più recentemente nei test clinici e nell’impiego tra la popolazione è stata notata la loro straordinaria capacità di aiutare i pazienti a perdere peso. Si può ottenere una perdita di peso pari al 15-20%, e anche più, del proprio peso in un periodo inferiore all’anno. Questa perdita si mantiene se il trattamento è continuato. La semaglutide è stata salutata come il farmaco destinato a sovvertire la cura dell’obesità.
Nel 2023 i GLP-1 inibitori hanno vinto il premio “Breakthrough of the Year” (Svolta dell’Anno) assegnato da Science, una delle riviste scientifiche più famose al mondo. Pubblicizzati, esaltati sui social media da video, in alcuni dei quali appaiono come testimonial delle celebrità, la gente ha iniziato e continua sempre di più a cercare di ottenere le ricette per questi farmaci che fanno diminuire l’appetito. Alcuni medici hanno iniziato a prescriverli come rimedio contro l’obesitàin modalità “off label”, cioè per trattare problemi di salute diversi da quelli per cui era stato sviluppato in origine il principio attivo. Il risultato è che oggi esiste una grave carenza di Ozempic e Wegovy, di cui fanno le spese i pazienti diabetici. Comunque, dal momento del riconoscimento dei suoi effetti, la ricerca sulla semaglutide e altri GLP-1 inibitori è letteralmente esplosa, anche nell’esplorazione di nuove applicazioni in numerosi altri campi della medicina.
Utilizzo dei GLP-1 inibitori basati sull’evidenza dei dati
È bene ricordare che molti effetti positivi sono un riflesso dell’effetto sull’obesità, il che conferma l’enorme portata della stessa come fattore di rischio per la quasi totalità delle malattie
- Diabete. Sono indicati negli adulti con diabete di tipo 2 non controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico. Tuttavia, non sono raccomandati come farmaci di prima linea in tali pazienti. Altre terapie anti-diabete devono essere prese prima in considerazione. Non sono indicati per il diabete di tipo 1. Non sono raccomandati in soggetti con storia di pancreatite (non esistono studi sufficienti) Tuttavia, soggetti adulti con un Indice di peso corporeo iniziale >30 (obesi) o > 27 (sovrappeso) possono assumere semaglutide per perdere peso, fattore prognostico negativo nel diabete
- Malattia Cardiovascolare (CVD). Esiste evidenza che la semaglutide somministrata ad adulti anche non diabetici obesi e con CVD, riduce del 20% il loro fattore di rischio e quindi ha un ruolo molto importante nella prevenzione della CVD associata all’obesità
- Pressione sanguigna. In adulti obesi con ipertensione, la semaglutide riduce in maniera significativa la pressione sanguigna, anche se non è noto il meccanismo. Tuttavia, in questi soggetti indirizzare la terapia alla perdita di peso potrebbe essere una nuova strategia
- Malattia renale cronica. Recentemente uno studio su 3500 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, l’inibitore GPL-1 ha ridotto del 24% il rischio di progressione verso l’insufficienza renale terminale (e quindi la dialisi e il trapianto), oltre che quello di eventi cardiovascolari maggiori.
Utilizzo dei GLP-1 inibitori basati su molteplici studi, ma non ancora confermati da dati sufficienti
Si tratta per lo più di studi osservazionali sull’associazione del trattamento con gli effetti osservati, senza che sia possibile stabilire una evidente relazione di causa-effetto.
- Neuroprotezione nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer, forse tramite la regolazione dell’insulina e la riduzione dell’infiammazione. A questo proposito, questi farmaci potrebbero rivelarsi utili nel trattamento di numerose altre patologie aggravate dall’infiammazione cronica
- Riduzione del dolore nell’osteoartrite del ginocchio e miglioramento della funzione, con diminuzione significativa nell’uso degli altri anti-dolorifici
- Riduzione dei depositi di grasso in pazienti HIV positivi, e miglioramento della steatosi epatica non-alcolica
- Normalizzazione del ciclo mestruale in donne con ovaio policistico.
- Diminuzione del rischio di ansia e depressione: alcuni studi riportano effetti molto positivi, altri meno clamorosi ma sempre positivi
- Potenziali applicazioni per la schizofrenia e altre disfunzioni neurologiche, grazie al ruolo che gli ormoni simil-insulinici e GPL-1 simili giocano nello sviluppo del sistema nervoso centrale e il modo in cui la semaglutide riplasma il meccanismo di “ricompensa biochimica del cervello”
- Sembrano anche far appiattire la curva dell’alcolismo e della dipendenza da droghe, come pure contenere altri comportamenti da dipendenza, quali lo shopping compulsivo e la dipendenza dal sesso, dal gioco, dal fumo, dal mordersi le unghie…Insomma un rimedio contro la compulsione in generale.
Effetti collaterali avversi dei GLP-1 inibitori
Premettiamo che non si tratta di farmaci da assumere una volta o per poco tempo, ma di stabilire trattamenti che hanno la probabilità di dover essere mantenuti a vita
- Problemi gastro-intestinali. Uno studio recente ha evidenziato l’associazione con aumentato rischio di ostruzione intestinale, gastroparesi e pancreatite, ma non con malattie delle vie biliari.
- Peggioramento della retinopatia diabetica è stato notato in pazienti curati per più di 1 anno. Anche se tale effetto non controbilancia i benefici apportati dalla terapia, si raccomanda una valutazione oftalmologica accurata di base prima dell’inizio della terapia
- Attenzione alla massa magra! La perdita di peso veloce, come avviene con questi farmaci, porta non solo alla perdita di grasso, ma anche di massa muscolare magra, perché il soggetto mangia meno, sia alimenti proteici che ricchi di grasso, a causa del senso di sazietà. Permane quindi la necessità dell’associazione con l’attività fisica e il controllo di una dieta sana, con limitazione degli alimenti ipercalorici (snack, bevande zuccherate, dolci)
- La “faccia ozempica”. Questo termine, coniato da un illustre dermatologo/cosmetologo, indica gli effetti dell’ozempic sull’aspetto del viso: infatti, la perdita di peso rapida è spesso più pronunciata in faccia. Aumentano le rughe e i segni di invecchiamento in viso, la perdita di grasso rende la pelle meno elastica e più floscia, e il viso assume un aspetto scavato, più vecchio. Anche il modo con cui il corpo accumula e immagazzina il grasso può essere alterato (lipodistrofia da ozempic)
- Comparsa di pensieri di suicidio o autolesionismo. Uno studio recente indipendente (cioè senza la partecipazione del produttore del farmaco) nega questo effetto, già segnalato anche per altri trattamenti anti-obesità, ma per le conclusioni sono necessari approfondimenti.
- Possibili preoccupazioni per problemi alla tiroide, perdita di densità ossea e sarcopenia, una forma di debolezza legata all’invecchiamento. Tutti ancora controversi e da approfondire.
Conclusioni
Siamo al cospetto della panacea? Il farmaco fa immaginare come possibile un futuro in cui quasi tutti prenderanno qualche sorta di GLP-1 inibitori, e con una valida ragione per farlo? Quello che possiamo dire già oggi è che medicine come l’Ozempic hanno rivoluzionato il modo con cui si tratta l’obesità e il diabete. I medici e i produttori farmaceutici dicono però che siamo ancora al punto di cercare di capire in modo chiaro come questi farmaci funzionano nel diabete e nell’obesità, e se e come possano fare lo stesso per altre patologie. Oggi ci sono in corso decine di trial clinici per esplorare quali altre malattie essi possano curare. Se gli studi avranno successo nel lungo termine, questi farmaci, dimostrandosi efficaci in un numero sempre maggiore di malattie, potranno veramente cambiare la medicina.
Riferimenti
Semaglutide and beyond: a Turning Point in Obesity Pharmacotherapy. The Lancet Regional Health – Europe. Vol.37, 100860, February 2024. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2024.100860 https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(24)00026-7/fulltext N. Perico, Ozempic e altri agonisti del recettore GLP-1: da antidiabetici a farmaci per dimagrire. Istituto Mario Negri, News 11 aprile 2024. https://www.marionegri.it/magazine/ozempic-semaglutide-farmaci-per-dimagrire-effetti-collaterali