Da oltre un secolo, gli scienziati studiano il ruolo degli ormoni intestinali nella regolazione dell’appetito e del metabolismo. Queste ricerche hanno portato ad una scoperta rivoluzionaria: i farmaci a base di GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), che oggi rappresentano una delle strategie più promettenti per il trattamento dell’obesità.
Il GLP-1 è un ormone prodotto nell’intestino, che svolge un ruolo fondamentale nel controllo della glicemia e nella regolazione dell’appetito. Agisce stimolando il rilascio di insulina quando i livelli di zucchero nel sangue sono elevati, riducendo contemporaneamente la produzione di glucagone, ormone che invece tende ad aumentarli. Inoltre, rallenta lo svuotamento gastrico e riduce il senso di fame, aiutando le persone a mangiare meno e a sentirsi sazie più a lungo.
La scoperta dell’attività di questo ormone è avvenuta negli anni ’80 grazie a studi di un gruppo di ricercatori che hanno identificato una forma attiva di GLP-1, chiamata GLP-1(7-36), che si è dimostrata particolarmente efficace nel favorire la secrezione di insulina.
Tuttavia, una delle principali limitazioni di questa molecola naturale è la sua rapida degradazione da parte di un enzima chiamato dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), che la rende poco efficace se somministrata così com’è. Per superare tale ostacolo, gli scienziati hanno sviluppato farmaci che mimano l’azione del GLP-1 ma con emivita più lunga, cioè con tempo di azione prolungato nell’organismo.
Il primo farmaco di questa classe, l’exenatide, è stato sviluppato a partire da una proteina presente nella saliva di una lucertola, il Gila monster: è stato introdotto nel 2005 per il trattamento del diabete di tipo 2. Successivamente è stato creato il liraglutide, analogo del GLP-1 ma con effetto prolungato ed efficace anche nella riduzione del peso corporeo. Tale scoperta ha aperto la strada all’uso dei farmaci GLP-1 come terapia per l’obesità.
Dal diabete alla perdita di peso
Durante studi clinici su diabetici in terapia con farmaci GLP-1, i ricercatori hanno osservato che i pazienti perdevano peso in modo significativo, anche senza seguire diete particolari. L’effetto era correlato alla capacità del GLP-1 di ridurre l’appetito, aumentare il senso di sazietà e rallentare lo svuotamento gastrico, portando ad una riduzione spontanea dell’introito calorico. Inoltre, alcuni studi suggeriscono che il GLP-1 possa agire direttamente sul cervello, influenzando i centri che regolano la fame e il metabolismo.
Tali scoperte hanno spinto a testare dosaggi più elevati per valutare l’efficacia dei farmaci GLP-1 nella perdita di peso. Nel 2014, liraglutide è diventato il primo farmaco GLP-1 approvato per il trattamento dell’obesità. Successivamente è stato introdotto il semaglutide, un analogo del GLP-1 ancora più potente, con un’efficacia maggiore e somministrabile una sola volta alla settimana.
Più recentemente è stato sviluppato il tirzepatide, un farmaco che combina l’azione del GLP-1 con quella di un altro ormone, il GIP (Peptide Inibitore Gastrico), che ha dimostrato un’efficacia ancora superiore, permettendo di ottenere una perdita di peso media del 15-20%. Questo livello di riduzione del peso è paragonabile a quello che si può ottenere con la chirurgia bariatrica, traguardo mai raggiunto prima con una terapia farmacologica.
Benefici e nuove prospettive
Oltre alla perdita di peso e al miglioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2, i farmaci GLP-1 hanno dimostrato di apportare numerosi altri benefici per la salute, rendendoli strumenti terapeutici sempre più interessanti in diversi ambiti clinici. In particolare:
- Protezione cardiovascolare. Uno degli aspetti più rilevanti dei farmaci GLP-1 è la loro capacità di ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete o obesità. Studi clinici hanno dimostrato che il semaglutide e il liraglutide sono in grado di diminuire significativamente il rischio di infarto, ictus e morte per cause cardiovascolari. Nel 2023, una ricerca ha mostrato che il semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (come infarti e ictus) nelle persone con obesità o sovrappeso con storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica. Questo beneficio è probabilmente legato alla combinazione di effetti positivi sulla pressione arteriosa, sull’infiammazione e sul metabolismo lipidico.
- Effetti sulle malattie renali. I farmaci GLP-1 hanno dimostrato anche di ridurre il rischio di insufficienza renale nei pazienti con diabete di tipo 2. Il semaglutide, in particolare, ha mostrato di rallentare la progressione della malattia renale cronica, riducendo il rischio di eventi avversi cardiovascolari e renali in persone con diabete e danno renale.
- Benefici sul sistema nervoso e sulla salute mentale. Recentemente, gli scienziati stanno esplorando il possibile ruolo dei farmaci GLP-1 nel trattamento di alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer. Studi preliminari suggeriscono che il GLP-1 possa avere effetti neuroprotettivi, riducendo l’infiammazione cerebrale e migliorando le funzioni cognitive. Inoltre, alcuni dati suggeriscono che possa avere effetto positivo sui disturbi dell’umore, come depressione e ansia, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa ipotesi.
- Miglioramento dell’apnea ostruttiva del sonno.Un altro beneficio riguarda i pazienti con apnea ostruttiva del sonno, condizione comune nelle persone obese che aumenta il rischio di problemi cardiaci e metabolici. Il tirzepatide ha mostrato di ridurre l’indice di apnea-ipopnea e di migliorare la qualità del sonno nei pazienti con obesità e apnea notturna.
Nuove applicazioni terapeutiche in fase di studio comprendono il trattamento di altre patologie, tra cui:
- Malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD), condizione sempre più diffusa legata all’obesità e alla sindrome metabolica.
- Malattia arteriosa periferica, che può portare a problemi di circolazione e ulcere agli arti inferiori.
- Disturbi legati alla dipendenza, come il consumo eccessivo di alcol o cibo, grazie alla loro possibile azione sulle aree del cervello coinvolte nei meccanismi di gratificazione e controllo dell’impulsività.
Future sfide in medicina metabolica
Lo sviluppo di farmaci GLP-1 più efficaci ha aperto nuove strade nella lotta contro l’obesità e le sue complicanze. Oltre a favorire la perdita di peso, questi farmaci offrono benefici significativi per la salute cardiovascolare, renale e neurologica, migliorando la qualità di vita dei pazienti.
Siamo all’inizio di una nuova era nella medicina metabolica, con la promessa di soluzioni sempre più efficaci e sicure per chi lotta contro l’eccesso di peso e le malattie ad esso correlate. La ricerca è ancora in pieno sviluppo, e nei prossimi anni potremmo assistere a nuove scoperte che cambieranno ulteriormente il modo di affrontare tali patologie.
Riferimenti
Daniel J. Drucker. The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity. Science 18 Jul 2024. DOI: 10.1126/science.adn4128. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn4128
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Perkovic V et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Eng J Med 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2403347. https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2403347