Cosa conosciamo
La malattia. Long Covid può manifestarsi in persone di tutte le età (dai bambini agli anziani) e indipendentemente da razza / etnia, sesso e stato di salute di base. È una malattia complessa, multi sistemica, con conseguenze su quasi tutti gli organi: probabilmente è contraddistinta da molti sottotipi, correlabili a diversi fattori di rischio (genetici, ambientali, ecc.) e a meccanismi biologici responsabili di una differente risposta al trattamento. Ad esempio, la forma classica di Long Covid (annebbiamento cerebrale, stanchezza, disautonomia e malessere dopo sforzo) è più comune in adulti giovani e nelle femmine. Altre forme di Long Covid, comprese quelle con conseguenze cardiovascolari e metaboliche, si manifestano più spesso in adulti anziani e in persone con comorbidità. Un rischio comune a tutti i tipi di Long Covid è la gravità dell’infezione acuta: il rischio—in scala relativa—aumenta secondo la gravità dell’infezione acuta. Tuttavia, nonostante il rischio relativo inferiore, più del 90% dei casi, a causa della prevalenza molto più elevata di forme scarsamente sintomatiche, si verifica in persone che hanno avuto un’infezione da SARS-CoV-2 lieve. Molteplici sono i fattori patogenetici chiamati in causa: persistenza del virus o dei suoi componenti in reservoir tissutali; risposta immunitaria, autoimmune o incontrollata e disregolata; disfunzione mitocondriale; infiammazione vascolare (endoteliale) e/o neuronale; disbiosi del microbioma. Nelle persone con COVID-19 grave può manifestarsi un’infezione sistemica in cui SARS-CoV-2 replica in tessuti polmonari ed extrapolmonari: l’RNA genomico persiste per mesi in più siti, inclusi cervello e arterie coronarie. In che misura ciò accada nei casi più lievi, e se ciò contribuisca a Long Covid, non è chiaro. SARS-CoV-2 può anche riattivare virus dormienti, inclusi il virus di Epstein-Barr e il virus della varicella zoster, oltre a provocare disfunzione intestino-cervello e neuroendocrina, disfunzione mitocondriale e alterata coagulazione.
Il trattamento. Gli interventi non farmacologici per ridurre il rischio di trasmissione di SARS-CoV-2 sono stati in gran parte abbandonati: i vaccini sono considerati la principale linea di difesa, sia contro la malattia grave in fase acuta, sia contro Long Covid. Gli studi hanno dimostrato che i vaccini diminuiscono il rischio dal 15 al 75%, con una riduzione media di circa il 40%. Tuttavia, in gran parte del mondo le politiche vaccinali raccomandano il richiamo agli anziani o a persone con fattori di rischio per COVID-19 grave; a ciò si aggiunge il fatto che, con la stanchezza generata dalla pandemia, l’interesse del pubblico per i richiami sembra essere in calo.
Farmaci antivirali (ritonavir-nirmatrelvir e molnupiravir), se somministrati entro i primi giorni dall’inizio dei sintomi, riducono il rischio di comparsa di Long Covid. Tali risultati devono essere confermati su più ampia scala; ad oggi, infatti, sono stati limitati a soggetti considerati idonei per gli antivirali, vale a dire anziani o con fattori di rischio per progressione verso la malattia grave. Per quanto concerne Molnupiravir, sarebbe emerso che possiede effetti mutageni su SARS-CoV-2: esiste pertanto il rischio che vengano selezionate nuove varianti, ma anche che rappresenti un potenziale mutageno per cellule umane. Metformina, farmaco utilizzato per la cura del diabete, se iniziato entro 7 giorni dall’infezione da SARSCoV-2, sembrerebbe ridurre del 41% il rischio di Long Covid. Ad oggi, relativamente ai farmaci sul mercato, si ha necessità di maggiori evidenze, sia per confermarne l’efficacia nel ridurre il rischio sia la sicurezza, specie se la somministrazione riguarda adulti giovani e senza comorbidità.
Reinfezione e Long Covid. La reinfezione può innescare un nuovo Long Covid o esacerbare la sua gravità. Ogni reinfezione contribuisce a un rischio aggiuntivo di Long Covid: cumulativamente, due infezioni comportano un rischio maggiore di Long Covid rispetto a una sola infezione, e tre infezioni comportano un rischio maggiore rispetto a due. Non è attualmente noto se il rischio di sviluppare Long Covid differisca in rapporto alle diverse varianti di SARS-CoV-2.
Le attuali perplessità.
Malattia psicosomatica? Soggetti con Long Covid spesso si scontrano con scetticismo e i loro sintomi vengono definiti di tipo psicosomatico. L’attribuzione a cause psicologiche non ha supporto scientifico; perpetua lo stigma e priva i pazienti della possibilità di accedere alle cure di cui hanno bisogno. Risultati di studi con 2 a 3 anni di follow-up segnalano che esiste un rischio prolungato per molte sequele e che il recupero spontaneo o il ritorno allo stato di base sono rari. Vale la pena ricordare come Il follow-up successivo alla pandemia influenzale del 1918, a focolai di poliomielite e a infezione da virus di Epstein-Barr avrebbe dimostrato che nuove sequele invalidanti di tali infezioni possono verificarsi diversi decenni dopo; è incerto se ciò si verificherà anche per COVID-19.
Malattia multi sistemica? Long Covid è una malattia con sequele che colpiscono quasi tutti gli organi e sistemi. I vari meccanismi patogenetici ipotizzati non sono mutuamente esclusivi, tanto che possono spiegare i numerosi effetti sullo stato di salute. Terapie mirate a differenti percorsi, come antivirali, agenti anti-infiammatori, ripristino del microbioma e farmaci anticoagulanti, possono alleviare i sintomi: elemento critico è indirizzare la ricerca anche in tale direzione.
Il vaccino è utile? Legata al movimento anti scienza e anti vaccino, sta crescendo la marea di negazionismo su Long Covid. Il movimento semina dubbi su entità e urgenza, confonde Long Covid con eventi avversi da vaccino e impedisce di affrontare le esigenze di cura di persone sofferenti per tale condizione. I vaccini COVID-19 sono sicuri ed efficaci ma, come qualsiasi agente farmaceutico, non sono esenti da eventi avversi. Dovrebbero essere fatte valutazioni su prevalenza di eventi avversi e identificazione di gruppi a rischio, inclusa la ricerca sui meccanismi che ne stanno alla base. A causa dell’ipotetica sovrapposizione, comprendere i meccanismi del danno da vaccino in alcune manifestazioni cliniche potrebbe offrire spunti su meccanismi patogenetici correlati a Long Covid, oltre che identificare potenziali bersagli farmacologici.
Dove è necessario investire
Sorveglianza delle malattie infettive. La pandemia ha messo a nudo lacune nell’epidemiologia e nella sorveglianza delle malattie infettive. Quasi tutti i sistemi di raccolta dati si basano sulla nozione arcaica, e ora obsoleta, che tenere conto dei casi, dei ricoveri e dei decessi in fase acuta sia sufficiente per stimare l’onere sanitario dell’infezione. Tale approccio non tiene conto del peso legato alla perdita di salute nel lungo termine, e ciò ne oscura il vero tributo. Inoltre, in gran parte del mondo la raccolta di dati sanitari manca, o è sottosviluppata o compartimentata. E’ necessario ridisegnare tali sistemi e ideare soluzioni per la generazione di prove, di alta qualità e in tempo reale, che permettano di affrontare lacune conoscitive nel contesto di emergenze sanitarie pubbliche.
Long Covid e Malattie croniche. Oltre alla forma prototipica, l’infezione da SARS-CoV-2 aumenta il rischio di un’ampia gamma di malattie croniche e contribuirà all’aumento dell’onere di malattie cardiovascolari, diabete, compromissioni neurologiche e condizioni autoimmuni. Di conseguenza, aumenteranno la domanda sui sistemi sanitari e i costi dell’assistenza sanitaria, senza ignorare il fatto che tale impatto richiederà molti anni per manifestarsi in modo completo. Inoltre, sia l’effetto diretto dell’aumentato rischio di morte nelle persone con Long Covid che l’effetto indiretto sulla mortalità, secondario a malattie croniche causate da SARS-CoV-2, possono contribuire a un ulteriore calo dell’aspettativa di vita, cancellando decenni di progressi.
Trattamento. La ricerca sulla cura di Long Covid deve essere una priorità. Gli studi in nostro possesso non forniscono risultati conclusivi per almeno due motivi: sono numericamente limitati e, inevitabilmente, sono condotti a ritmi troppo lenti. Non mancano candidati attraenti, molti dei quali sono farmaci già in uso; inoltre nuovi trattamenti e approcci, inclusa la modulazione del microbioma, hanno dato risultati promettenti ma che necessitano di conferme.
Prevenzione. Impedire infezioni e reinfezioni è il modo migliore per prevenire Long Covid e dovrebbe essere il fondamento di politiche di salute pubblica. È richiesto un maggiore impegno per interventi non farmacologici, tra cui l’uso di mascherine in contesti ad alto rischio, e il miglioramento della qualità dell’aria attraverso filtrazione e ventilazione. Aggiornare i codici edilizi per richiedere misure di mitigazione contro patogeni trasmessi per via aerea e garantire un’aria interna più sicura dovrebbe essere affrontato con la stessa serietà riservata alla mitigazione dei rischi derivanti da terremoti e altri disastri naturali.
Vaccinazione. Ridurre il rischio di esiti gravi da COVID-19 e prevenire Long Covid possono essere ottenuti vaccinando un più ampio spettro di popolazione. Poiché è diminuito l’interesse per richiami vaccinali, potrebbero essere efficaci strategie che ne facilitano l’accettazione come, per es., l’abbinamento con il vaccino antinfluenzale. Deve essere accelerato lo sviluppo di vaccini che generino risposte persistenti, a prova di variante, e non vulnerabili all’evasione da parte di virus in continua mutazione. Ricerche recenti avrebbero evidenziato come vaccini somministrati per via nasale o orale provocano una forte risposta immunitaria a livello della mucosa, tanto da bloccare sia l’infezione che la trasmissione di SARS-CoV-2.
Ricerca. SARS-CoV-2 può causare malattie croniche, ma non è l’unico. Il virus dell’influenza, il virus di Epstein-Barr, il virus Ebola, il poliovirus e molti altri hanno effetti sulla salute nel lungo termine. Encefalomielite mialgica/ sindrome da stanchezza cronica è probabilmente innescata anche da infezioni. I meccanismi con cui agenti infettivi causano malattie croniche non è pienamente compreso; la ricerca in tale ambito è stata sproporzionatamente sottofinanziata: ciò è particolarmente grave se si pensa al conseguente carico di disabilità e di malattia nel lungo termine.
In conclusione, il prezzo pagato per la più grande pandemia del 21° secolo è stato straordinariamente pesante. Oggi ci troviamo ad affrontare Long Covid: l’impegno in tale direzione permetterà di raggiungere una comprensione più profonda della patogenesi di malattie croniche associate ad infezione e di come ottimizzare la preparazione per future pandemie. Il mondo deve essere in grado di affrontare sfide così importanti; la posta in gioco sono la salute e il benessere di attuali e future generazioni.
Riferimenti
Ziyad Al-Aly and Eric Topol. Solving the puzzle of Long Covid. Long Covid provides an opportunity to understand how acute infections cause chronic disease. Science 22 Feb 2024. DOI: 10.1126/science.adl0867 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0867