Negli ultimi decenni si è verificata un’ondata di malattie da patogeni di provenienza animale (zoonosi). Si ritiene che tra le possibili cause di tale fenomeno possa esservi l’aumento esponenziale della popolazione globale, con conseguente invasione di nuovi habitat da parte dell’uomo, e l’incremento del commercio di fauna selvatica, condizione favorente il possibile “salto” di specie.
L’origine di SARS-CoV-2 potrebbe esser spiegata in tal modo; ciò deve allertare sul rischio che in futuro tale fenomeno possa verificarsi con altri patogeni. In tale prospettiva, onde evitare di trovarsi impreparati nel gestire nuove ondate epidemiche, molti studiosi si sono messi alla ricerca di farmaci già in uso che potessero essere attivi anche su “nuovi” virus.
Nel caso di farmaci antivirali la scelta dovrebbe ricadere su composti in grado di “inibire alcune fasi del ciclo di replicazione del virus, senza che si verifichino effetti tossici per le cellule dell’organismo”. Nello specifico, l’azione antivirale dovrebbe comprendere:
- Inattivazione di particelle di virus che si trovano al di fuori della cellula
- Prevenzione della penetrazione del virus nella cellula
- Prevenzione della replicazione del genoma virale all’interno della cellula
- Prevenzione della sintesi di proteine virali specifiche
- Prevenzione dell’assemblaggio o del rilascio di nuovi virioni infettivi
Anche per COVID-19 si è valutato quale tra i farmaci già in commercio potesse essere utilizzato per prevenzione e cura. L’attenzione di non pochi ricercatori è ricaduta su Ivermectina (IVM). Si tratta di una molecola identificata nel lontano 1967, presso l’istituto giapponese Kitasato, successivamente sviluppata da Campbell WC e Ōmura S, studiosi che, per le loro ricerche, hanno ricevuto nel 2015 il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina. IVM ha ridotto radicalmente l’incidenza di malattie tropicali come la cecità fluviale e la filariosi linfatica ed è stata inclusa dall’OMS nella lista di “farmaci essenziali”.
Perché IVM potrebbe essere efficace nel trattamento di COVID-19?
IVM non agisce solo contro parassiti, ma svolge anche azione antivirale; nella fattispecie, impedisce l’ingresso del virus nella cellula, la replicazione del genoma virale e l’assemblaggio delle proteine virali. Inoltre, agisce su “bersagli” dell’ospite favorenti l’infiammazione. “Bersagli antivirali” possono essere utili in fase iniziale di malattia, mentre “bersagli antinfiammatori” possono incidere nelle fasi successive, in particolare quando, in corso di COVID-19, tende a manifestarsi l’insufficienza respiratoria.
Somministrata per via orale, IVM manifesta un rapido assorbimento, si distribuisce ampiamente nell’organismo, si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è metabolizzata nel fegato ed eliminata quasi esclusivamente con le feci. Dopo una dose orale standard, raggiunge livelli plasmatici di picco dopo 4-5 ore e manifesta un’emivita plasmatica di 12-66 ore. Il suo forte legame con le proteine plasmatiche può risultare utile quando vi siano condizioni di ipoalbuminemia, per esempio in caso di malnutrizione o di grave danno polmonare, come in corso di COVID-19 grave. In tali casi aumenta la frazione “libera” del farmaco (cioè la quota non legata alle proteine plasmatiche), con conseguente maggiore disponibilità dello stesso nello svolgere la sua specifica azione.
Quali sono stati i risultati di studi sull’impiego di IVM?
Date le caratteristiche favorevoli del farmaco, IVM è stata da subito utilizzata sia in prevenzione che per la cura di COVID-19. Tuttavia, molti degli studi realizzati a inizio pandemia non avevano un impianto scientifico tale da garantire che i risultati fossero sempre “attendibili”. Al proposito, Briant e coll. hanno fatto una ricerca su data base clinici per selezionare studi controllati e randomizzati, i cui risultati fossero scientificamente validati. Ne sono stati identificati 24 (coinvolgenti 3406 soggetti), in cui IVM è stata somministrata in terapia e in profilassi. In linea generale, i risultati di tali studi indicherebbero una maggior frequenza di effetti positivi, rispetto a quelli negativi. In particolare si è evidenziato che
- Il rischio di morte è inferiore in soggetti in terapia con IVM rispetto ai controlli
- E’ modestamente efficace in profilassi
- Non vi è alcun beneficio nel ridurre il rischio di ricorrere alla ventilazione meccanica
- Gli eventi avversi sono rari, e comunque non differenti da quelli osservati nei controlli
Sulla base di tali risultati gli Autori ritengono che l’impiego di IVM possa avere significativo impatto sulla pandemia a livello globale, in quanto il farmaco riduce le morti per COVID-19 e, se utilizzato in fase precoce, il numero di coloro che progrediscono verso COVID-19 grave.
Successivi studi di Lopez -Medina e coll. non forniscono dati altrettanto rassicuranti. Gli Autori hanno valutato l’efficacia del farmaco nel trattamento di Covid-19, domiciliare o ospedaliero, nel periodo luglio-dicembre 2020. Lo studio, randomizzato e in doppio cieco, è stato condotto a Cali (Colombia) e ha coinvolto 400 pazienti (200 in terapia con IVM e 200 controlli). IVM è stata somministrata alla dose di 300 μg/kg per 5 giorni. L’end point misurato consisteva nella risoluzione dei sintomi nell’arco di 21 giorni, oltre alla comparsa o meno di effetti tossici. Si è evidenziato che nei trattati con IVM e nei controlli non è significativamente differente sia il tempo medio di risoluzione dei sintomi (rispettivamente 10 e 12 giorni) che la completa risoluzione degli stessi al 21o giorno (rispettivamente 82% e 79%). Anche gli effetti collaterali sono risultati sovrapponibili: la cefalea si osservata nel 50% dei soggetti di ambedue i gruppi, mentre effetti più gravi, come l’insufficienza multiorgano, si sono verificati in 4 pazienti, 2 per ciascun gruppo. Sulla base di tali risultati gli Autori concludono che IVM non incide significativamente sulla risoluzione dei sintomi di COVID-19 e che, pertanto, non è da raccomandare nelle forme di COVID-19 lieve.
Del tutto recentemente Santin e collaboratori riferiscono dati a favore del farmaco. In dieci regioni del Perù sono stati condotti trattamenti di massa con IVM, attraverso uno sforzo guidato dall’esercito (Mega-Operacion Tayta-MOT), calcolando le morti in eccesso rispetto ai dati di picco evidenziati in precedenza (si è preferito utilizzare tale misura non potendo avere dati attendibili sui casi di COVID-19). Nelle regioni coinvolte da MOT, nell’arco di 30 giorni si sono ridotte del 74% le morti in eccesso, rispetto ai decessi di picco, mentre a livello nazionale, i decessi sono diminuiti di 14 volte nell’arco di 4 mesi. Con l’insediamento del nuovo presidente del Peru (novembre 2020) si è adottata una politica restrittiva, cui è conseguita una nuova impennata dei decessi (13 volte di più rispetto ai due mesi precedenti).
Quali conclusioni trarre dagli studi con IVM?
Nonostante non vi sia l’autorizzazione da parte di EMA ad utilizzare il farmaco al di fuori di studi clinici, alcuni ricercatori ritengono che le prove sino ad oggi a disposizione possano essere a favore dell’estensione mondiale del trattamento con IVM e che tale trattamento debba considerarsi complementare alla vaccinazione. Il farmaco è sicuro, essendo stato ampiamente utilizzato dal 1987 ad oggi, anche a dosaggi maggiori di quelli comunemente impiegati. Nell’attuale situazione in cui circolano varianti, molti rifiutano la vaccinazione e in cui l’immunità nei vaccinati è tendenzialmente in calo, Ivermectina può esser considerata un componente efficace nel mix di terapie attualmente proposte.
Riferimenti
Zaidi AK et al. The mechanisms of action of Ivermectin against SARS-CoV-2: An evidence-based clinical review article. The Journal of Antibiotics 2021 may 20. https://doi.org/10.1038/s41429-021-00430-5. https://www.nature.com/articles/s41429-021-00430-5
Briant A. et al. Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19.Infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines. Am J Ther 2021 Jun 21; 28(4):e434-e460. doi: 10.1097/MJT.0000000000001402 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145166/
López-Medina E, et al. Effect of Ivermectin on time to resolution of symptoms among adults with mild COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1426–35. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3071. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777389
Santin AD et al. Ivermectin: a multifaceted drug of Nobel prize-honoured distinction with indicated efficacy against a new global scourge, COVID-19. New Microbes and New Infections Volume 43, September 2021.https://doi.org/10.1016/j.nmni.2021.100924 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297521000883