Sin dal suo comparire nel 2020, SARS.CoV-2 si è evoluto in molte varianti. A marzo 2020 il ceppo virale dominante esprimeva sulla proteina Spike la mutazione D614G, ma nel corso della pandemia i ceppi iniziali sono mutati. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, a seconda delle caratteristiche del virus mutato, ha classificato le varianti in “VOC” (Variants of Concern) e “VOI” (Variants of Interest). Le caratteristiche possono riguardare la velocità di diffusione, la risposta immunitaria, la gravità della malattia associata, l’efficacia di vaccini e di farmaci per la terapia, la diagnostica e altre misure di sanità pubblica e sociale.
Come noto, SARS-CoV- 2 penetra nell’organismo attraverso il legame che si crea tra recettore ACE2 di cellule dell’apparato respiratorio e proteina Spike virale, a livello del Dominio di Binding Recettoriale (RBD): è proprio RBD il target principale degli anticorpi neutralizzanti. Mutazioni di RBD possono aumentare l’infettività e la trasmissibilità virale con conseguente aumentato rischio di reinfezione e di ridotta efficacia vaccinale.
A fine 2020 e a inizio 2021, varianti VOC con mutazioni di RBD si sono diffuse rapidamente in
- Inghilterra: variante alfa, lignaggio B.1.1.7, mutazione N501Y
- Sud Africa: variante beta, lignaggio B.1.351, mutazione 417
- Brasile : variante gamma, lignaggio P.1., mutazione 484
Studi epidemiologici hanno messo in evidenza che la variante alfa è associata ad elevata trasmissibilità e mortalità. In vitro dimostra miglior fitness della variante D614G isolata a inizio pandemia, e replica meglio a livello del tratto respiratorio di modelli animali (criceto). Inoltre, varianti beta e gamma si sono dimostrate 4,5 volte e, rispettivamente, 8, 6 volte meno sensibili alla neutralizzazione da parte di anticorpi indotti dal vaccino.
Varianti più recenti sono emerse in
- Filippine: variante teta, P.3., con stesso progenitore di P1, mutazioni N501Y e E484K
- California, variante epsilon, mutazione L452R
- India, variante Kappa, lignaggio B.1.617, mutazioni L452R e E484Q, inizialmente classificata come VOC e a maggio come B.1.617.1 VOI (Variant of Interest)
Chen LL. e coll. hanno effettuato uno studio mirato a valutare quanto tali varianti venissero neutralizzate da anticorpi provenienti da campioni di siero di soggetti guariti da COVID-1, e da soggetti immunizzati con vaccino mRNA BNT162b2. I ceppi virali verso cui i campioni di siero sono stati testati provenivano da secrezioni respiratorie di pazienti con infezione da ceppi di SARS.CoV-2 di differente lignaggio (B.1.36.27, B.1.351, P.3, B.1.617.1).
Gli autori hanno osservato che
- le varianti Indiana e Filippina hanno ridotta suscettibilità al siero proveniente da soggetti vaccinati con vaccino mRNA o da soggetti infettati da ceppi non VOC/VOI.
- la mutazione 484 della proteina Spike, da sola o in combinazione con altre mutazioni (come per es. la 452 della variante indiana), è responsabile di un’elevata riduzione del legame con anticorpi provenienti da soggetti vaccinati e da pazienti, oltre che con anticorpi monoclonali. La stessa mutazione riduce anche il legame con il recettore ACE2.
- ceppi virali isolati in fase iniziale di pandemia sono meno sensibili alla neutralizzazione da anticorpi provenienti da soggetti infettati da variante indiana o sudafricana
La ridotta neutralizzazione verso virus eterologhi, compresi ceppi non VOC/VOI ha implicazioni sia sulla reinfezione che sulla progettazione di futuri vaccini. Pertanto soggetti infettati dalla variante indiana o filippina sono suscettibili di reinfezione da parte di virus senza mutazioni RBD o altre mutazioni RBD, mentre vaccini COVID-19 di seconda generazione dovrebbero comprendere sia il lignaggio ancestrale D614G che lignaggi con differenti mutazioni RBD.
In conclusione, le varianti indiana e filippina risulterebbero meno sensibili alla neutralizzazione e ciò influisce sull’efficacia dei vaccini attualmente a disposizione, con conseguente rischio di reinfezione. Soggetti che hanno superato COVID-19, o vaccinati, possiedono elevati titoli di anticorpi neutralizzanti le varianti; tuttavia il declino temporale di tali anticorpi li rendono maggiormente suscettibili all’infezione da nuove varianti. In particolare, mutazioni della proteina Spike a livello del residuo aminoacidico 484 di RBD incidono maggiormente sul legame anticorpale, mentre anticorpi indotti da infezione naturale da varianti virali possono non essere protettivi nei confronti di varianti con altre mutazioni RBD. Di conseguenza, test di immunogenicità relativi a vaccini COVID-19 di nuova generazione dovrebbero comprendere virus di differente lignaggio e con differenti mutazioni della proteina Spike.
Riferimenti
Chen LL et al. Impact of SARS-CoV-2 variant-associated RBD mutations on the susceptibility to serum antibodies elicited by COVID-19 infection or vaccination. Clinical Infectious Diseases, 26 July 2021. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab656/6328361
WHO. Tracking SARS-CoV-2 variants. https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/
ECDC. SARS-CoV-2 variants of concern of July 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern