Elemento cardine nel controllo della pandemia Covid-19 è la vaccinazione anti SARS-CoV-2.
Nell’arco del 2020 sono stati sviluppati diversi vaccini, distribuite milioni di dosi: grazie a ciò, il trend epidemico appare oggi in progressiva decrescita. Nonostante il successo, recentemente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno manifestato trombosi e trombocitopenia dopo 5 – 24 giorni dall’aver ricevuto la prima dose di vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca). Tale evento ha portato alla revisione del programma vaccinale, con conseguente sconcerto da parte dei cittadini; inoltre, ha indotto Agenzie preposte alla farmacovigilanza a rivedere i risultati delle sperimentazioni. La conclusione è stata che tali eventi non erano più frequenti di quelli che si potevano osservare nella popolazione non vaccinata e che, pertanto, la somministrazione del vaccino poteva continuare.
Tuttavia, di fronte al persistere di segnalazione da parte dei media di seppur sporadici nuovi casi, anche con esito fatale, la popolazione mostra “giustificata” preoccupazione non disgiunta dal desiderio di conoscere quanto la ricerca sia riuscita a chiarire sulla patogenesi di tale inaspettata sindrome.
In una recente revisione, Scully M. e collaboratori hanno approfondito caratteristiche cliniche e di laboratorio di 23 pazienti che avevano presentato la sintomatologia sopra indicata, identificando un meccanismo responsabile del tutto nuovo.
Innanzitutto, i pazienti colpiti dalla sindrome non avevano condizioni mediche favorenti la trombosi; per quanto riguarda le indagini di laboratorio, tutti presentavano livelli di fibrinogeno bassi o normali, livelli elevati di d-dimero e, nella quasi totalità (22/23), positività per anticorpi anti Fattore Piastrinico 4 (PF4). La sindrome, chiamata Trombocitopenia immune indotta da Vaccino (VITT), presenta forti analogie con la già nota Trombocitopenia indotta da eparina (HIT), nonostante manchi del tutto l’esposizione all’eparina.
Trombocitopenia indotta da eparina è una complicanza a carattere autoimmune, conseguente al trattamento con eparina (farmaco anticoagulante), caratterizzata da diminuzione del numero di piastrine nel sangue e da contestuale aumento del rischio trombotico. Tale condizione si verifica in quanto eparina si combina con il Fattore Piastrinico 4 (PF4), formando un complesso. In alcuni pazienti, il sistema immunitario riconosce il complesso “eparina-PF4” come qualcosa di “estraneo” e, di conseguenza, produce un anticorpo diretto contro di esso (anticorpo anti-eparina/PF4). Il legame tra anticorpo e complesso “eparina-PF4” attiva le piastrine, favorendone l’aggregazione e il loro conseguente decremento numerico (trombocitopenia).
In corso di HIT la trombosi insorge 5 – 14 giorni dopo esposizione all’eparina, e può essere sia venosa che arteriosa. È prevalente in pazienti di sesso femminile, specie se in terapia con eparina non frazionata durante chirurgia cardiaca, ma anche in soggetti che ricevono eparina dopo procedure chirurgiche a livello cardiaco o ortopedico. La diagnosi è confermata dalla presenza di anticorpi anti-PF4.
Ad oggi sono relativamente limitati gli studi che descrivono il rilevamento di anticorpi anti-PF4 patologici, non correlati all’uso di terapia eparinica. Il rischio di trombocitopenia e di tromboembolia venosa, dopo vaccinazione anti SARS-CoV-2, non sembra essere superiore al rischio della popolazione generale; tale dato è coerente con la natura rara e sporadica di questa sindrome. In genere, i sintomi si sviluppano dopo 5-6 giorni dalla prima dose di vaccino, riflettendo un pattern immunologico simile a quello di HIT.
Quali sono i fattori che potrebbero aver scatenato la nuova sindrome?
Negli ultimi anni è stato riconosciuto che un disturbo protrombotico, molto simile a HIT dal punto di vista clinico e sierologico, può essere scatenato da fattori diversi dall’eparina. Tra questi, alcuni farmaci polianionici, ma anche infezioni virali, batteriche e alcuni tipi di intervento chirurgico (protesi di ginocchio). A differenza di pazienti con classica HIT, i vaccinati con ChAdOx1 nCov-19 manifestano trombocitopenia insolitamente grave, aumentata frequenza di coagulazione intravascolare disseminata ed eventi trombotici atipici; inoltre, il loro siero attiva fortemente le piastrine, sia in presenza che in assenza di eparina.
Quali indagini di laboratorio potrebbero far sospettare VITT?
Si è osservato che:
- il siero di pazienti vaccinati con ChAdOx1 nCov-19 presenta maggior reattività verso le piastrine. E’ noto che gli adenovirus possono legarsi alle piastrine e provocarne l’attivazione. Tuttavia la quantità di adenovirus presente in una dose di vaccino è infinitesimale, ed è difficile ritenere che a distanza di 1- 2 settimane dalla vaccinazione possa verificarsi una conseguente attivazione piastrinica. Sembrerebbe tuttavia probabile che la patogenesi della sindrome possa proprio risiedere in interazioni tra vaccino e piastrine, o tra vaccino e PF4. Un possibile innesco potrebbe essere dato da DNA libero del vaccino: è dimostrato che DNA e RNA formano complessi con PF4, e che tali complessi sono in grado di legare anticorpi di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina
- Test ELISA per la rilevazione in pazienti con HIT di anticorpi anti PF4-eparina sono ampiamente disponibili e possono essere utilizzati anche per indagini in soggetti con probabile trombocitopenia post-vaccinazione o trombosi associata ad anticorpi anti PF4. Un test ELISA fortemente positivo in paziente non esposto di recente ad eparina potrebbe essere molto dirimente
- In test di attivazione piastrinica, l’aggiunta di PF4 migliora la rilevabilità di anticorpi. Pertanto un test ELISA PF4 – dipendente o un test di attivazione piastrinica potenziato da PF4 può essere utilizzato per confermare la diagnosi di trombocitopenia indotta da vaccino.
Indipendentemente da tali risultati, ad oggi, soprattutto la comparsa post vaccinazione di trombosi arteriosa o venosa a livello di sedi insolite (cervello e addome) deve allertare il clinico. Sino ad ora tale evento è stato segnalato solo con vaccino ChAdOx1 nCov-19. Pertanto, dal punto di vista pratico, le scelte terapeutiche (somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa e inizio della terapia anticoagulante) non devono dipendere da sofisticati accertamenti di laboratorio; il rilevamento di anticorpi “insoliti”, in grado di attivare le piastrine, è tuttavia importante per definire il “caso” e per la futura valutazione del rapporto rischio-beneficio di questo e/o di altri vaccini.
Riferimenti
Greinacher A et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med June 3, 2021; 384:2092-2101. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840
Scully M et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Eng J Med June 10, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385