Nel maggio 2020, lo studio ACTT 1 (Adaptive Covid-19 Treatment Trial), randomizzato controllato e in doppio cieco, aveva dimostrato che Remdesivir era efficace nel trattamento di pazienti COVID-19 con polmonite associata. Nonostante i benefici, la malattia manteneva una elevata mortalità, in gran parte riconducibile ad una disregolazione della risposta immunitaria. Si è pertanto ipotizzato che la prevenzione e la mitigazione di tale risposta potesse portare a migliori risultati clinici. Attraverso algoritmi dell’intelligenza aritificale è emerso che Baricitinib, inibitore selettivo di JAK (Janus Kinasi) avrebbe potuto rappresentare il farmaco idoneo allo scopo. Baricitinib inibisce il segnale intracellulare che porta all’attivazione delle citochine, possiede un’azione anti SARS-CoV-2 in quanto ne impedisce la penetrazione intracellulare, e quindi anche l’infettività, migliora il livello dei linfociti.
Sulla base di tale premesse, è nato lo studio ACTT-2. Obiettivo: valutare se la combinazione Baricitinib + Remdesivir è più efficace del solo Remdesivir nel migliorare l’esito della malattia in pazienti con COVID-19 grave. Sponsor dello studio il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID- ClinicalTrials.gov number, NCT04401579) sotto input di Eli Lilly, ditta produttrice del farmaco.
Lo studio, iniziato a maggio e completato a fine luglio 2020, ha coinvolto 8 Paesi. In totale sono stati seguiti 1067 pazienti, dal primo al 29° giorno di ricovero. Di questi, 515 sono stati assegnati al gruppo Baricitinib + Remdesivir e 518 al gruppo placebo + Remdesivir. Il principale outcome valutato è stato la durata di degenza e, tra gli outcome secondari, il tempo intercorso tra il ricovero e il miglioramento clinico (misurato in giorni stabiliti attraverso National Early Warning Score), la durata della somministrazione di ossigeno (ventilazione non invasiva o ossigenazione ad alti flussi), la mortalità (a 14 e a 28 giorni dall’arruolamento). Inoltre sono stati monitorati: la comparsa di eventi avversi da farmaci, la sospensione /interruzione della terapia per qualsiasi motivo e modifiche nel tempo di parametri di laboratorio.
I risultati dello studio hanno evidenziato che, rispetto al solo Remdesivir, la combinazione Baricitinib +Remdesivir riduce i tempi di ricovero e favorisce una più rapida scomparsa dei sintomi; tali effetti sono più evidenti in soggetti che in partenza necessitavano di ossigenoterapia (sia supplementazione che alti flussi o ventilazione non invasiva). Una più rapida ripresa incide favorevolmente anche sul rischio di complicanze tipiche di COVID-19 grave, tra cui infezioni nosocomiali, trombosi e possibili danni da farmaci. Inoltre, effetto indiretto importante, degenze meno prolungate riducono il carico del Sistema Sanitario e ne aumentano potenzialmente la capacità, elemento critico in corso di recrudescenze pandemiche.
Tra gli effetti degli Inibitori JAK vi sono la possibile comparsa di immunosoppressione, di infezioni secondarie e di trombosi; tuttavia, con l’associazione tali effetti non si sono verificati in modo prevalente e, rispetto al gruppo controllo, la comparsa di eventi avversi tali da portare all’interruzione della terapia oppure associati all’ esito infausto è risultata significativamente inferiore. Tale risultato è correlabile all’efficacia di Baricitinib nel ridurre la risposta infiammatoria a livello polmonare, migliorare il livello dei linfociti, ma anche alle proprietà antivirali.
Non ultimo per importanza, per la possibilità di somministrazione per via orale, le scarse interazioni con altri farmaci e il buon profilo di sicurezza, Baricitinib può essere proposto anche in Paesi a basso e medio reddito.
Riferimenti
Kalil AC et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. JAMA December 11, 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031994?query=RP
Smith GB. National Early Warning Score (NEWS) 2. https://www.mdcalc.com/national-early-warning-score-news-2